首页 神算天师论坛www.698333.com 118kj手机看开奖 57777港京图库 136111白小姐一字拆肖 488588白小姐 3438.cc www.4501.com
您现在的位置:主页 > 136111白小姐一字拆肖 > 正文内容

LankenauMedicalwww.597567.com

发布日期:2019-10-19 19:34   来源:未知   阅读:
 

  单位:阜外华中心血管病医院/河南省人民医院心脏中心[1]阜外华中心血管病医院[2]Lankenau Medical Center[3]

  心脏的复极随着心率的改变而改变,当心率快时,复极时间缩短,心率慢时,复极时间延长[1;2]。既往研究表明:在非病理情况下,晚钠电流(INa-L)是心室复极频率性改变的主要影响因素[3]。Ⅲ类抗心律失常药物,特别是快速激活的延迟整流钾通道(IKr)阻断剂,具有反向的使用依赖性(use-dependence),可以明显地增强心室复极的频率依赖性改变[4;5],而这种影响的离子基础同样也是晚钠电流。

  心脏的复极随着心率的改变而改变,当心率快时,复极时间缩短,心率慢时,复极时间延长[1;2]。既往研究表明:在非病理情况下,晚钠电流(INa-L)是心室复极频率性改变的主要影响因素[3]。Ⅲ类抗心律失常药物,特别是快速激活的延迟整流钾通道(IKr)阻断剂,具有反向的使用依赖性(use-dependence),可以明显地增强心室复极的频率依赖性改变[4;5],而这种影响的离子基础同样也是晚钠电流。

  不管是生理性的频率适应性改变,还是病理生理性的反向使用依赖性,如果动作电位时程变长,这些变化都会更明显。研究发现,与犬的内膜及外膜相比,左室心肌M细胞不但有更长的动作电位时程(APD)[5],而且动作电位时程有更明显的频率依赖性改变,在心率减慢时,这种改变可以造成显著的跨室壁复极离散增加;这样的结果还有可能促进心律失常的发生,因为过于大的复极频率依赖性改变会造成心动过缓或心脏停博时产生的早期后除极(EADs)。尖端扭转型室速(TdP)发生的发生机理与折返有关,大家均认为是因心肌细胞传导缓慢、心室复极不一致引起,因此,早期后除极及增加的跨室壁复极离散都可以造成尖端扭转型室速的发生[6]。

  另外一方面,在稳定的状态下,不同的心腔(左室与右室之间、心室与心房之间)具有不同的复极时间。但我们不知道的是,随着心率的变化,是否也会存在复极的区域不均一性改变?如果存在复极的频率依赖性区域分布不均一性改变,那么就有两个主要的问题等着解答:第一,复极的频率依赖性区域分布不均一性改变是否与晚钠电流的区域分布不同有关系?晚钠电流尽管比较小,但却是复极过程中主要的内向电流。第二,在复极过程中,延长动作电位时程/QT间期的药物是否增加频率依赖性的复极不均一性改变。寻找这两个问题的答案十分重要,因为不同心腔间复极的频率依赖性不一致将会在心动过缓时产生更大的区域性复极离散,特别是应用延长QT间期药物的情况下,这种不同会更加明显。增加的区域复极离散还有可能会产生折返性心律失常,例如尖端扭转型心动过速。

  为了验证以上假设,2015年,我们团队进行了膜片钳试验以及严干新教授发明的楔形组织块试验,研究结果如下:

  我们分别计算4个心腔的兔心肌细胞晚钠电流密度,结果如下:兔左室心肌细胞晚钠电流密度为1.15±0.06 pA/pF,右室心肌细胞晚钠电流密度为0.92±0.04 pA/pF,左室晚钠电流密度大于右室,差异具有显著性(n=8,p0.05);与左右室之间晚钠电流密度具有显著差异相比,左右心房间晚钠电流密度无明显差异(n=8,p0.05),左房晚钠电流密度为0.60±0.04 pA/pF,右房晚钠电流密度0.55±0.03 pA/pF。左右室电流密度均明显大于左右房电流密度(见图1)。

  ATX(海葵钠通道毒素)-II是晚钠电流增加药物,其对左室及右室心肌细胞在不同刺激频率下动作电位时程的影响见图3. ATX-II在1 nM浓度时显著延长左室及右室心肌细胞的动作电位时程。在ATX-II作用下,左室动作电位时程频率依赖性明显大于右室的频率依赖性,我们可以看到,左室心肌细胞APD90-BCL斜率更加陡峭,与右室心肌细胞相比,差异具有显著性(左室心肌细胞91.7 ± 6.9 ms/s vs.右室心肌细胞 65.2 ± 4.9 ms/s, n=8, p0.01)。在心动过缓情况下,ATX-II明显增加心室间复极的不均一性(见图4)。

  ATX-II在1 nM浓度时可以引起左、右室心肌细胞早期后除极(EAD),见图5,经过5分钟药物持续灌注后,左、右室心肌细胞EAD发生率分别为75.0 ± 6.5 % 及55.0 ± 6.5 % (p0.05, n=8),但是在左房及右房心肌细胞没有诱发出早期后除极。

  我们首先对比多非利特对心房及心室心肌动作电位时程的影响。10 nM浓度的多非利特显著延长心室肌细胞动作电位时程,中等程度的延长心房肌细胞动作电位时程。经过5分钟持续灌注多非利特后,在0.5 Hz 基础刺激下,APD90延长数值在左室、右室、左房及右房分别为86.5 ± 4.3%、69.5 ± 4.6%、29.0 ± 4.5%及23.3 ± 3.8% (n=8)。多非利特引起的动作电位时程增加的幅度在四个心腔心肌细胞之间明显不同,心室肌细胞动作电位时程延长最长,心房肌细胞动作电位时程延长最短(见图5)。在心动过缓情况下,多非利特明显增加心室心肌细胞之间、心房及心室心肌细胞之间的复极不均一性(见图4)。

  我们也对比了多非利特对心房及心室心肌细胞之间早期后除极产生概率的影响(见图5)。在10 nM浓度的多非利特作用下,左室及右室心肌细胞均出现了早期后除极,然而,左房及右房心肌细胞在浓度增加10倍的情况下依旧没有被诱导出早期后除极。10 nM浓度的多非利特持续灌注5分钟后,左室及右室心肌细胞发生早期后除极的概率分别为60.0 ± 4.1% 及 40.0 ± 6.5% (p0.05, n=10),左室发生概率显著大于右室。

  多非利特对左室、右室心肌细胞动作电位时程及左右室频率依赖性的影响见图6。多非利特可以延长左室及右室心肌细胞动作电位时程,www.597567.com,而在更慢的起搏频率情况下,对左室心肌细胞动作电位时程的延长作用明显大于右室。举个例子,在0.5Hz刺激频率下,多非利特在10 nM浓度作用下可以延长左室心肌细胞动作电位时程(APD90)46.9 ± 3.3% ,动作电位时程从 266.0 ± 12.6 ms 延长至390.8 ± 14.3 ms,相同浓度条件下,右室心肌细胞动作电位时程(APD90)延长31.7 ± 2.8% ,从 248.5 ± 9.2 ms 到 327.0 ± 12.1 ms (n=8, p0.05),左室心肌细胞延长更加明显。这也导致左室APD90-BCL斜率更加陡峭,与右室相比,差异具有显著性(左室心肌细胞94.7 ± 6.9 ms/s versus 右室心肌细胞63.2 ± 4.8 ms/S, n=8, p0.01)。雷诺嗪是晚钠电流阻断剂,在30 M浓度作用下可以完全消除多非利特对左右室心肌细胞动作电位时程频率依赖性的影响,显著减少心室之间的复极离散(见图6及图4)。

  细胞试验发现,左房及右房在动作电位时程及频率依赖性方面无明显差异,因此,在楔形组织块的试验中,我们只进行左房试验。

  与细胞试验相同,组织块试验中发现,在通常情况下,左室QT间期具有明显的频率依赖性改变(图 7A)。QT-BCL比值斜率是33.1±3.2 ms/s。左室动作电位时程和左室QT间期在不同的刺激频率下呈现出同步的改变。复极随着频率的改变在右室楔形组织块模型中小于左室,(图 7B),其 QT-BCL 比值斜率是20.4±2.2 ms/s (n=5, p0.05,与左室相比)。

  我们的研究发现,在无药物作用情况下,动作电位时程在左室最长,右室次之,心房最短。随着心率改变,左室的动作电位时程也发生改变,这种改变在左室最大,右室次之,左房最不明显。由此可以看出,动作电位时程的频率依赖性改变具有不均一性,这种不均一性也是发生复极离散的基础。

  多非利特对楔形组织块APD具有 III 类效应,和同类药物相同,其 III 类效应随起搏频率减慢而变大,即多非利特在起搏频率减慢时更明显延长动作电位时程。在我们的试验中发现,无论心室或者心房组织,管家婆个人版阿拉伯语翻译硕士院校有哪些?,均表现出了这种特性。在药物的作用下,动作电位时程的频率依赖性改变的不均一性更加明显,左室表现出了最大的频率依赖性改变,左房最小。而加用美西律之后,这种改变趋势明显变小。

  我们知道,美西律是晚钠电流阻断剂,对晚钠电流的阻断改变了动作电位时程的频率依赖性复极离散的趋势。结合第一部分的晚钠电流研究表明,正是晚钠电流的不均一性分布造成了动作电位时程在心腔之间的不一致,即:左室动作电位时程右室动作电位时程心房动作电位时程。同时,也是因为晚钠电流的不均一性分布,造成了复极过程中不同的心腔之间的频率依赖性改变的不一致,即:左室改变右室改变心房改变。

  稳态情况下,不同的心腔具有不同的复极时间,例如,左室的复极时间不同于右室,心室的复极时间不同于心房[8;9]。但是,很少人知道复极的区域性不均一性是心脏心率功能的一个方面。我们的研究显示,在左室及右室之间存在动作电位时程的频率依赖性的明显差异,并且心室与心房之间也存在这种差异。左心室对心率变化的反应最敏感,右室次敏感,心房的反应最不敏感。正如我们实验中证实的一样,动作电位时程的频率依赖性改变和晚钠电流的密度相关。所以,至少有以下两种机制导致频率依赖性的区域性复极离散改变:⑴晚钠电流比其他电流在复极过程中对频率改变的敏感性更高,晚钠电流的分布均一性更能影响复极时程的频率依赖性改变;⑵晚钠电流具有电压依赖性失活的特点,在复极过程中内向电流的区域性不同可以直接影响晚钠的移动。在我们的研究中可以找到相关的机制的证据,即:延长动作电位时程的药物可以增加晚钠电流在复极期流入细胞内,例如,给予纯的Ikr或Iks阻断剂,会造成动作电位时程与心率之间的比值成角更加陡峭。

  所以,以下现象就不难理解:左室拥有最长的动作电位时程,最大的晚钠电流密度,以及对延长APD/QT的药物最敏感。我们的研究发现,多非利特(Ikr阻断剂)以及ATX-Ⅱ(晚钠电流增强剂)可以使左室产生更强的反向使用依赖性APD延长,以及更大的产生早期后除极概率。但是,这两个延长APD/QT的药物在心房上对反向使用依赖性APD延长影响很小,并且几乎不产生早期后除极。不同的心腔在延长APD/QT的药物作用下对反向使用依赖性不同的频率依赖性改变的原因应该就是由于晚钠电流介导而造成的,因为我们用晚钠电流阻断剂得到的结果和用延长APD/QT的药物得到的结果完全相反(实验条件相同)。联合应用增强晚钠电流的药物,延长APD/QT的药物致心律失常的可能性增加,而抑制晚钠电流的药物可以减少心律失常的发生。

  图 1. 晚钠电流在兔心脏分布的不均一性. A: 晚钠电流在四个心腔的电流分布. B: 晚钠电流在四个心腔的密度对比。n=8. RA: 右心房. LA: 左心房. RV:右心室. LV:左心室.

  图 2.兔心脏APD区域性不均一性分布及频率适应性. A: 左室心肌细胞不同频率刺激下动作电位时程的不同曲线. B: 左房心肌细胞不同频率刺激下动作电位时程的不同曲线.C: 基础频率刺激下APD90在心房及心室的时程对比. D: APD-BCL斜率在四个心腔细胞的对比.n=8. * p0.05, ** p0.01.

  图 3. ATX-II在左室及右室频率依赖性效应. A: 左室于2000ms基础刺激下在无药物及1 nM ATX-II浓度时动作电位时程曲线ms基础刺激下在无药物及1 nM ATX-II浓度时动作电位时程曲线. C: 左室和右室于不同基础刺激下在无药物及1 nM ATX-II浓度时APD90的改变. D: 左室和右室在无药物及1 nM ATX-II浓度时APD-BCL 斜率的对比. n=8.

  图 4. 复极时频率依赖性心室间不同及心房-心室之间的差异. A: APD90 在不同频率刺激下及无药物作用、在不同药物(ATX-II、多非利特和雷诺嗪)作用下左室及右室细胞的对比差异. B: APD90 在不同频率刺激下及无药物作用、在不同药物(ATX-II、多非利特和雷诺嗪)作用下左室及左房细胞的对比差异. n=8.

  图 5.多非利特对四个心腔之间心肌细胞动作电位时程延长及EAD发生概率的影响. A-D: 2000 ms刺激频率下动作电位曲线在四个心腔之间无药物(用C标记)及10 nM 多非利特(用Dof标记)作用下的不同. 动作电位时程在多非利特5分钟药物灌注下连续记录5个动作电位曲线 延长在四个心腔细胞之间的对比. F: 多非利特引起的EAD在四个心腔细胞之间的对比.n=8.

  图 6.多非利特和雷诺嗪对左室及右室动作电位时程频率依赖性改变的影响. A: 无药物、多非利特和多非利特及雷诺嗪共同作用下于2000ms基础刺激时对左室心肌细胞动作电位时程的影响对比. B: 无药物、多非利特和多非利特及雷诺嗪共同作用下于2000ms基础刺激时对右室心肌细胞动作电位时程的影响对比. C: 无药物、多非利特和多非利特及雷诺嗪共同作用下于不同基础刺激时对左室、右室心肌细胞APD90的影响对比. D: 无药物、多非利特和多非利特及雷诺嗪共同作用下对左室、右室心肌细胞APD-BCL斜率的影响对比. n=8.

  图7. 台式液灌注下兔心脏复极不均一性及频率依赖性改变。A: 不同频率刺激下左室组织块心内膜 (Endo) 动作电位时程及ECG改变。 B: 不同频率刺激下右室组织块心内膜 (Endo) 动作电位时程及ECG改变。C: 不同频率刺激下左房组织块心内膜 (Endo) 动作电位时程及ECG改变。D: 心室QT间期和左房动作电位时程与不同刺激频率的关系。E: QT/APD-BCL 斜率在左室、右室及左房之间的对比, n=5, *: p0.05, **: p0.01.

  简介:医学博士,留美学者,2009年毕业于郑州大学医学院临床医学7年制,获郑州大学硕士学位,2016年